我院张慧东团队发现环境铜暴露可导致胎盘铜死进而引发流产
近日，我院张慧东教授团队在环境科学领域著名国际学术期刊Environmental Pollution上发表了题为“Environmental copper exposure, placental cuproptosis, and miscarriage”的原创性实验研究成果。这项研究发现了暴露CuCl2（Cu2+）可以破坏小鼠胎盘的TCA循环，引起蛋白毒性应激，增加Cu2+输入、减少Cu2+输出，使得铁硫簇蛋白失稳，导致小鼠胎盘组织发生铜死亡，进一步诱发流产。TTM（一种铜死亡抑制剂）治疗可抑制胎盘铜死亡并减轻流产。这项工作阐明了妊娠期铜暴露通过引发胎盘铜死亡而导致流产的毒理学效应，丰富了对铜的雌性生殖毒性的理解，并为过量铜暴露导致的流产提供了潜在的治疗方法。
铜在环境中广泛分布，可从空气、土壤与水中检出。环境中的铜含量随着其产量和排放量逐渐增加，每年有超过93.9万吨的铜被排入环境中，铜污染已成为全球关注的环境问题。铜污染可能导致人类过度暴露于铜，过量的铜暴露可能使得大量的铜蓄积在人体内，带来潜在女性生殖健康危害。流产（异常早期胚胎丢失），占全球孕妇的15 % - 25 %，极大地危害了人类生殖。然而，铜的过量内暴露是否以及如何引发流产，尚不明确。
在这项研究中，我们发现，在妊娠期间，铜暴露可通过诱导小鼠胎盘铜死亡而导致流产或完全不孕。值得注意的是，1.3 mg/kg/d（实际环境暴露剂量）的铜暴露足以引起胎盘铜死亡。在机制上，铜暴露可以破坏小鼠胎盘的TCA循环，引起蛋白毒性应激，增加Cu2+输入、减少Cu2+输出，使得铁硫簇蛋白失稳，导致小鼠胎盘组织发生铜死亡；此外，铜暴露还下调mmu-miR-3473b的表达水平，其与Dlst或Rtel1的mRNA相互作用并正向调控Dlst或Rtel1的表达，从而在表观遗传层面调控胎盘铜死亡。使用TTM（一种铜死亡抑制剂）治疗可抑制CuCl2暴露小鼠的胎盘铜死亡并减轻流产。这项工作阐明了妊娠期铜暴露通过引发胎盘铜死亡而导致流产的毒理学效应和潜在机制，丰富了对铜的雌性生殖毒性的理解，并为过量铜暴露导致的流产提供了潜在的治疗方法。
博士研究生赵靖嵩和许仲妍为该论文的共同第一作者，张慧东教授为该论文的唯一通讯作者，中山大学附属第八医院为唯一通讯作者单位。
本论文受到国家自然科学基金项目、广东省粤深联合基金重点项目、深圳市医学研究专项资金项目、深圳市科创委基础研究面上项目、福田区卫生公益性科研项目和我院优秀医学创新人才项目等基金的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.envpol.2024.123847
通讯作者简介
张慧东博士
中山大学附属第八医院研究员 博士生导师
张慧东教授一直围绕“环境和流产”主题，从事环境有害因素引发不明病因流产中的作用和调控机制研究，研究成果以第一或通讯作者在Adv Sci (2024)、Nucleic Acids Res (2018, 2020)、Autophagy (2024)、Redox Biology (2024)、Environ Health Persp (2023)、ACS Nano (2024)、Environ Int (2023)、Part Fibre Toxicol (2024)、J Hazard Mater (2024, 2023)、Proc Natl Acad Sci USA (2011)、Sci Total Environ (2021)、Crit Rev Biochem Mol Biol (2020)、J Biol Chem (2016, 2012a, 2012b, 2009a, 2009b, 2009c)等国际知名杂志上发表代表性成果70篇。曾入选/获得自然科学基金委优秀青年科学基金（2015）、辽宁省科技奖励一等奖（2015）、中国毒理学会优秀青年科技奖（2016）、四川省卫计委领军人才（2017）、四川省特聘专家（2017）、四川大学青年科技人才奖（2017）、四川省卫健委学术技术带头人（2018）、四川省专家评议（审）委员会（2020）、四川省学术技术带头人（2020）、深圳市高层次专业人才（2021）等。
团队提供教授前（博后）和博士前（科研助理）培训岗位，联系邮箱：zhanghd29@mail.sysu.edu.cn