张慧东教授团队发现滋养层细胞缺氧导致铁死亡进而引发流产新机制

近日，我院张慧东教授团队在国际顶级期刊《Redox Biology》（中科院一区top）发表题为“Hypoxia causes trophoblast cell ferroptosis to induce miscarriage through lnc-HZ06/HIF1α-SUMO/NCOA4 axis”原创性实验研究成果。该研究首次阐明了滋养层细胞缺氧导致铁死亡进而引发流产的新途径和新机制，表明缺氧微环境是女性生殖健康的一个新的风险因素，为治疗不明病因的流产提供了新的见解。

人类滋养层细胞的功能障碍可能会导致流产（异常的早期胚胎丢失），这通常受到lncRNA的调节。铁死亡是一种新发现的铁依赖性程序性细胞死亡。缺氧是哺乳动物细胞不可避免的重要特征。然而，滋养层细胞缺氧是否会导致铁死亡进而诱发流产，以及是否受到lncRNA的调节，这些是完全未知的。

在这项工作中，张慧东教授团队首次发现人类滋养层细胞缺氧会导致铁死亡，进而引发流产。我们鉴定了一种新的lncRNA（lnc-HZ06），它可以同时调节缺氧（HIF1α蛋白）、铁死亡和流产。机制上，HIF1α-SUMO，而不是HIF1α本身，主要作为转录因子促进缺氧滋养层细胞中NCOA4的转录。Lnc-HZ06通过抑制SENP1介导的去SUMO化来促进HIF1α的SUMO化。HIF1α-SUMO也作为转录因子促进lnc-HZ06的转录。因此，lnc-HZ06和HIF1α-SUMO形成了一个正反馈循环。该循环在缺氧滋养层细胞、不明病因复发性流产患者绒毛组织和缺氧处理的小鼠胎盘组织中上调，通过上调HIF1α-SUMO介导的NCOA4转录进一步诱导铁死亡和流产。此外，在缺氧小鼠模型中，敲低小鼠lnc-hz06或Ncoa4可以有效地抑制铁死亡并减轻流产。总之，本研究为理解lnc-HZ06/HIF1α-SUMO/NCOA4轴在缺氧、铁死亡和流产中的调节作用提供了新的见解，也为治疗流产提供了一种有效的方法。

博士研究生田鹏、许仲妍和硕士研究生郭佳蓉为该论文的共同第一作者，张慧东教授为该论文的唯一通讯作者，我院为该论文第一完成单位。

上述研究受到国家自然科学基金、深圳市基础研究面上项目、福田区卫生健康系统科研项目、我院优秀医学创新人才项目等基金的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103073.

张慧东博士

中山大学附属第八医院研究员，博士生导师

张慧东教授一直围绕“环境和流产”主题，从事环境有害因素引发不明病因流产中的作用和调控机制研究，研究成果以第一或通讯作者在Adv Sci (2024)、Nucleic Acids Res (2018, 2020)、Autophagy (2024)、Redox Biology (2024)、Environ Health Persp (2023)、ACS Nano (2024)、Environ Int (2023)、Part Fibre Toxicol (2024)、J Hazard Mater (2024, 2023)、Proc Natl Acad Sci USA (2011)、Sci Total Environ (2021)、Crit Rev Biochem Mol Biol (2020)、J Biol Chem (2016, 2012a, 2012b, 2009a, 2009b, 2009c)等国际知名杂志上发表代表性成果70篇。曾入选/获得自然科学基金委优秀青年科学基金（2015）、辽宁省科技奖励一等奖（2015）、中国毒理学会优秀青年科技奖（2016）、四川省卫计委领军人才（2017）、四川省特聘专家（2017）、四川大学青年科技人才奖（2017）、四川省卫健委学术技术带头人（2018）、四川省专家评议（审）委员会（2020）、四川省学术技术带头人（2020）、深圳市高层次专业人才（2021）等。

医学研究中心/文图