我院张慧东教授团队在环境污染物暴露引发流产新机制上取得最新进展
近日，我院张慧东教授团队在环境科学与生态学领域国际顶级期刊《Environment International》（中科院一区top）发表题为“BaP/BPDE suppressed endothelial cell angiogenesis to induce miscarriage by promoting MARCHF1/GPX4-mediated ferroptosis”原创性实验研究成果，揭示了环境污染物BaP暴露通过导致内皮细胞铁死亡，抑制血管生成进而引发流产的新机制。
多环芳烃（PAHs）是一类典型的持久性有机污染物和内分泌干扰物，其长期且广泛存在于环境中，易于接触且无可避免。苯并[a]芘（BaP）是PAHs的典型代表，其在体内的最终代谢产物是苯并[a]芘-7,8-二氢二氧-9,10-环氧化物（BPDE）。BaP及BPDE具有强烈的致癌、致畸、致突变的作用，前期实验室多项研究表明BaP/BPDE暴露与流产的发生密切相关。因此，揭示BaP或BPDE如何引发流产及其中潜在的分子机制对于保护女性妊娠具有重要意义。
该研究采用细胞模型、临床样本和动物模型研究，发现BPDE暴露促进内皮细胞（HUVEC）铁死亡进而抑制血管生成进一步诱导流产。首先，在机制上，BPDE暴露增加了细胞内游离Fe2+水平，进而增加了脂质过氧化水平。同时，BPDE暴露也上调了MARCHF1蛋白水平，促进了MARCHF1介导的GPX4的泛素化降解，从而下调了GPX4蛋白水平。这两种途径都导致HUVEC发生铁死亡，进而下调血管形成的两个关键蛋白VEGFA和ANG-1，直接抑制血管生成。此外，通过构建流产动物模型发现补充Gpx4可以有效抑制BaP暴露小鼠模型中的铁死亡水平，部分回复血管生成，并削弱流产。结合收集的健康对照（HC）和复发性流产（RM）患者的样本，发现血清中游离Fe2+和VEGFA水平可作为预测流产风险的检测指标。该研究不仅揭示了BaP/BPDE暴露诱导铁死亡、抑制血管生成进而诱发流产的新的毒理学效应和潜在分子机制，同时提醒公众在怀孕期间避免接触多环芳烃，以有效预防不良妊娠结局。
硕士研究生张莹和杨阳为该论文的共同第一作者，张慧东教授为该论文的唯一通讯作者，我院为第一作者第一署名单位和唯一通讯作者署名单位。
本论文受到国家自然科学基金、深圳市基础研究面上项目、福田区卫生健康系统科研项目、我院优秀医学创新人才项目等基金的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.108237
学者介绍：
张慧东教授一直围绕“环境和复发性流产”主题，从事环境有害因素引发流产中的作用和调控机制研究，研究成果以第一或通讯作者发表在Proc. Natl. Acad. Sci. USA、Nucleic Acids Res、Environ. Health Persp.、Environ Int.、J. Hazard. Mater.、J. Biol. Chem.、Sci Total Environ.、Cell Biol. Toxicol.、Ecotoxicol. Environ. Saf.等国际知名杂志上。
科研科 潘海滨/文图