我院黄辉教授和张亭亭副研究员在心血管领域顶刊Circulation发表重要文章

近日，我院黄辉教授团队与中山大学中山医学院周家国教授、广东省中医院范小平主任合作，在心血管领域顶刊《Circulation》（中科院一区Top，IF: 39.9）上发表了题为“Bestrophin3 Deficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Activates MEKK2/3–MAPK Signaling to Trigger Spontaneous Aortic Dissection” 的论文，该研究历时多年，深入报道了Bestrophin3-MEKK2/3信号轴在调控血管平滑肌细胞（VSMC）表型转换和主动脉夹层形成中的关键作用。研究成果受到期刊高度认可，接收后被选为亮点研究在出版前提前上线。

主动脉夹层(Aortic dissection，AD)是指主动脉腔内血液冲入内膜破口进入主动脉壁中层，撕裂动脉壁形成真假两腔分离的一类疾病。AD病情发展迅速，一旦形成血管破裂，患者死亡率极高。目前，临床尚无有效治疗AD的药物。因此，明确AD的关键发病机制和防治靶点，进而寻找防预或逆转AD的药物具有重要意义。

该论文发现人和小鼠AD血管组织中Bestrophin3表达显著降低。通过构建不同类型细胞的条件性敲除小鼠，发现VSMC特异性敲除Bestrophin3可诱导小鼠自发形成AD，且发病率会随着年龄增长而攀升。反之，过表达Bestrophin3则有效抑制小鼠AD形成。进一步该研究采用单细胞转录组测序分析，发现Bestrophin3缺失阻碍了收缩型VSMC向纤维肌细胞的表型调节，导致纤维肌细胞丢失，减少血管壁的骨架蛋白和细胞外基质含量，进而诱发AD。单细胞测序结果进一步显示纤维肌细胞丢失亦是人升主动脉夹层和动脉瘤的典型病理特征。分子机制上，该研究发现Bestrophin3缺失可激活MEKK2/3的磷酸化，抑制其磷酸化依赖的泛素化降解，升高MEKK2/3蛋白水平，进而活化下游MAPKs级联信号，导致AD发生。敲减MEKK2/3 或者使用二者的抑制剂均可有效遏制小鼠AD的发生发展。该研究明确了纤维肌细胞亚群在维持血管稳态中的重要作用，表明Bestrophin3-MEKK2/3信号轴有望成为防治AD的有效新靶点。

▲血管平滑肌细胞Bestrophin3缺乏通过激活MEKK2/3-MAPK信号轴诱导自发性主动脉夹层

我院心血管内科张亭亭副研究员、中山大学中山医学院博士研究生雷青青、官鑫等为该论文的共同第一作者，中山大学中山医学院周家国教授、我院黄辉教授和广东省中医院范小平主任为该论文的共同通讯作者。我院为该论文第一完成单位。

该论文受国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金区域联合项目和国家重点研发计划等资助。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063029

学者介绍：

黄辉，教授、主任医师、博士生导师、国家优青，中大八院副院长，长期从事动脉钙化的新机制及防治的研究。先后主持多项重大科研项目，包括国家自然科学基金项目国际合作交流项目、优秀青年基金项目和多个面上项目，科技部国家重点研发计划课题，中央军委重点项目等，累计发表SCI期刊论文100余篇。

张亭亭，博士、副研究员、硕士生导师、深圳市高层次引进人才，主要从事心血管疾病发病机制和防治靶点的研究。近年先后主持国家自然科学基金青年项目、广东省区域联合项目、博士后面上项目、深圳市科技计划基础研究面上项目、院内创新人才项目等基金多项，研究成果已发表SCI论文8篇。

心血管内科 张亭亭

科研科 潘海滨